결핵 치료제 (antituberculosis drug)

애니메이션 이세계 약국의 한 장면. 주인공이 결핵치료제 리팜피신을 생성하고 있다.

 

요즘 넷플 뭐봄? 하다가 우연히 찾은 애니메이션 이세계 약국.

 

흔하지 않은 주제를 다뤄 흥미롭게 생각하며 봤는데

 

현대 약과학자인 주인공이 어떠한 계기로 기억을 그대로 가지고 다른 세계의 사람으로 변했고

주인공이 약의 구조를 알고 있으면 약 생성이 가능했다.(what...?)

 

얼마나 암기를 열심히 했는지 리팜피신(Rifampicin) 구조를 기억해서 약을 생성하는 장면이 나온다.

 

리팜피신의 구조

이걸 기억해?

심지어 결핵 치료는 이 약 뿐만 아니라 통상 총 4가지 약물을 한번에 사용한다. 

 

이렇게 약을 생성하더니 결국 불시착한 세계에서 불치병인 백사병(결핵)을 치료하고야 마는데..

 

결핵 치료제 얘기가 나온 김에 결핵치료제에 대해서 정리해보겠다.

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1. 결핵 정의 및 결핵의 증상

결핵이란 결핵균(mycobacterium tuberculosis)에 의해 감염되어 생기는 질환이다.

 

감염 경로는 주로 (활동성)폐결핵 환자로부터 나온 미세한 침방울 혹은 비말핵에 의해 직접 감염. 대부분 (70%이상) 폐에서 감염 유발하지만 체내 다른 조직에서도 감염을 일으킬 수 있다.

 

결핵의 증상: 기침, 가래, 피가섞인 가래, 발열, 식욕부진, 체중저하

2주이상 지속되는 경우 결핵에 대한 검사를 받아봐야한다.

 

 

2. 결핵 치료제 종류

 

효과가 좋고 부작용이 적어 우선적으로 사용하는 항결핵제를 ‘1차 약제’라고 하며,

 

이보다 효능은 떨어지면서 부작용은 더 심해서 부득이하거나 꼭 필요한 경우(초기 치료 실패, 부작용, 내성 등)에만 사용하는 항결핵제를 ‘2차 약제’라고 한다.

 

• 항결핵제의 분류 및 종류 

그룹	분류	항결핵제 종류 (성분명, 약자)	살균	멸균
Group 1	1차 경구 약제 (1차 치료제) 1st oral agents (1st-line drug)	이소니아지드 (Isoniazid, INH, H)	O
		리팜피신(리팜핀) (Rifampicin(=Rifampin), RIF, R)	O	O
		피라진아미드 (Pyrazinamide, PZA, Z)		O
		에탐부톨 (Ethambutol, EMB, E)
Group 2	주사제 (아미노글리코시드계) (2차 치료제) Injectable agents (aminoglycoside) (2nd-line drug)	아미카신(amikacin, Amk)	O
		카나마이신(kanamycin, Km)	O
		스트렙토마이신(Streptomycin, S)	O
Group 3	퀴놀론계 항생제 (2차 치료제) Fluoroquinolones (2nd-line drug)	레보플록사신(levofloxacin, Lfx)	O	O
		목시플록사신(moxifloxacin, Mfx)	O	O
Group 4	2차 경구 약제 (2차 치료제) 2nd oral agents (2nd-line drug)	프로치온아미드(Prothionamide, Pto)
		시클로세린(cycloserine, Cs)
		파스(p-aminosalicylic acid, PAS)
Group 5	기타(Others) *내성 결핵의 치료에서, 적절한 치료 처방을 구성할 수 없을 경우에만 선택되며 전문가 자문이 필요한 약제	베다퀼린(Bedaquiline, Bdq)	O	O
		델라마니드(delamanid, Dlm)	O	O
		리네졸리드(linezolid, Lzd)	O
		프레토마니드(pretomanid, Pa)	O	O
		클로파지민(clofazimine, Cfz)		O
		이미페넴-실라스타틴 (imipenem-cilastatin, Ipm)	O
		메로페넴(meropenem, Mpm)	O
		고용량 이소니아지드(High-dose isoniazid)	O

*해당 표는 결핵진료지침 5판(2024) 및 WHO 가이드라인(2018)을 참고했다. 약물의 분류 파악을 쉽게 하기 위해 차용하였으며 순서가 치료제의 우선순위를 뜻하지는 않는다. 베다퀼린, 델라마니드와 같은 약물이 개발되고 효과가 뛰어난 임상결과를 보여줌에 따라 항결핵제 분류, 다재내성결핵 치료 가이드라인이 지속적으로 변화하고 있다. 그룹2 주사제는 다재내성결핵 핵심 치료제에서 제외되었다. 

 

항결핵제의 효과는 결핵균에 작용하는 특성에 따라 ①살균 효과, ②멸균 효과, ③약제 내성을 방지하는 효과로 나뉘어진다.

 

① 살균 효과: 주로 활발히 증식하는 결핵균에 작용하여 조기에 결핵균을 신속하게 감소시킴으로써 사망과 이환(morbidity, 질병에 걸린 상태)을 줄이고 타인으로의 전염을 방지

 

② 멸균 효과: 간헐적으로 증식하거나 휴면기에 있는 결핵균에 작용하여 재활성화로 인한 재발 방지하고 치료 기간을 단축

 

*살균 효과가 우수한 약제: 이소니아지드, 리팜핀, 퀴놀론, 주사제 (아미카신, 카나마이신, 스트렙토마이신), 리네졸리드, 베다퀼린, 델라마니드, 프레토마니드, 카바페넴계 약제(이미페넴, 메로페넴) 등 

*멸균 효과가 우수한 약제: 리팜핀, 피라진아미드, 퀴놀론, 베다퀼린, 델라마니드, 프레토마니드, 클로파지민 등

*내성 방지 약제(정균제): 에탐부톨, 프로치온아미드, 시클로세린, 파스 등

 

핵심 약제는 살균 효과와 멸균 효과가 모두 우수한 약제이며 동반 약제 (companion drug)는 핵심 약제의 작용을 보호하고 선택 내성을 억제하는 역할을 한다. 효과적인 치료 처방은 핵심 약제와 동반 약제의 적절한 조합을 통해 구성된다.

 

요약하면 전쟁터에서 장군 잡는 약, 잔당 처리하는 약, 여러 병법으로 적군이 적응하지 못하도록 하며 이기는 것.

그래서 결핵약은 최소 3가지 이상의 약제가 함께 사용된다.

 

3. 1차 약제 (약제감수성결핵)

H=isoniazid, R=rifampin, Z=pyrazinamide, E=ethambutol

 

약제감수성결핵의 경우 핵심 약제는 리팜핀이며 동반 약제는 이소니아지드와 피라진아미드로, 이러한 조합을 통해 6개월 단기 치료가 가능하다.

 

감수성결핵의 표준 처방은 2개월의 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨 조합의 초기 집중치료기(initial intensive phase)와 4개월의 이소니아지드, 리팜핀 조합의 후기 유지치료기(maintenance phase)로 구성된다 (2HRZE/4HR).

 

 

• 각 약물의 상세정보

1) 이소니아지드(isonicotinic acid hydrazide, INH, H)

기전: 결핵균 세포벽의 주성분인 mycolic acid의 합성 억제, 활발히 증식하는 결핵균에 신속하고 강력한 살균작용.

용법: 음식이나 제산제에 의해 흡수가 저해된다. 성인은 하루 5mg/kg를 식전(공복) 1회 복용한다.

부작용: 간독성, 말초신경염(손과 발이 저린 느낌)

간독성은 일시적으로 증상없이 AST/ALT만 증가하는 경우로부터 심각한 간염에 이르기까지 다양하다. 
말초신경염은 신경전달물질 합성의 보조인자인 피리독신(pyridoxine; vitamin B6)과 경쟁적으로 작용하여 피리독신의 혈중 농도를 감소시켜 발생된다. 임신과 분만, 영양실조, 알코올 중독, 노인, 간질 기왕력, 만성신부전, 당뇨병, HIV 감염 등에서는 발생이 증가되기에 예방 목적으로 피리독신(10-50mg/day)을 병용 투여한다.

 

2) 리팜핀(rifampin, RIF, R)

기전: 가장 핵심적인 약제로 활발히 증식하는 균주에 대한 살균력과 간헐적으로 천천히 증식하는 균주에 대한 멸균력을 동시에 가진다. 리팜핀은 결핵균 세포의 DNA 의존 효소인 RNA 중합 효소의 작용을 억제하여 RNA합성을 억제한다.

용법: 공복 상태에서 투여할 때 생체 이용률이 매우 높고 음식이나 제산제에 의해 흡수가 저해되기 때문에 식전 한 시간 혹은 식후 두 시간째(=공복) 투여한다. 성인 10mg/kg를 하루 1번 투여.

위장장애가 심할 경우 식후에 복용할 수 있다.

부작용: 가장 흔한 부작용은 위장 장애, 발열, 그리고 발진이다. 체액에 골고루 분포하며, 객담, 소변, 땀, 눈물 등이 오렌지색으로 변하여 옷이나 콘택트 렌즈가 변색될 수 있다.

또한 cytochrome P-450 system을 활성화시켜서 다른 약제의 대사를 증가시키며, 이로 인해 해당 약물의 혈중 농도를 감소시킨다. (하단 '항결핵제와의 약물 상호작용' 참고)

*리파부틴(rifabutin)은 리팜핀과 비교하여 항결핵 효과는 비슷하지만 cytochrome P-450 system의 활성화를 적게 유발하여 약제 간 상호작용이 적다는 장점이 있다. 이에 항레트로바이러스 치료 중인 HIV 감염인, 장기이식환자 등에서 리팜핀보다 우선적으로 사용된다. 용량에 의존하여 백혈구 감소증, 혈소판 감소증이 나타날 수 있다. 리파부틴은 리팜핀과 높은 교차내성률(＞80%)이 있어 약제감수성검사에서 리팜핀 내성이지만 리파부틴에 감수성을 보인 경우에 제한하여 사용을 고려할 수 있다.

 

3) 피라진아미드(pyrazinamide, PZA, Z)

기전: 피라진아미드는 초기 염증성 병변과 건락성 괴사 부위와 같은 산성 환경에서 천천히 증식하는 결핵균에 강력한 살균작용을 통해 치료 기간을 단축하는데 기여 한다.

용법: 음식물 섭취에 거의 영향을 받지 않는다. 성인은 하루에 한번 20-30mg/kg을 복용하며 최대 2,000mg까지 사용할 수 있다.
부작용: 주된 증상은 간독성과 관절통이다. 관절통은 피라진아미드를 매일 복용한 환자 중 40%까지 발생할 수 있으며 요산 농도와 관계없이 발생할 수 있다. 주로 어깨관절, 무릎관절, 손관절 등 대소 관절 모두에서 통증을 일으킬 수 있다.
관절통이 발생하면 피라진아미드 복용을 유지하면서 비스테로이드계 소염제 등을 사용하여 증상을 조절한다. 피라진아미드의 대사물질이 요산의 신세뇨관 분비를 억제하여 혈중 요산 농도를 증가시킨다. 무증상의 혈중 요산 농도 증가가 발생하면 요산 저해제를 사용하지 않고 피라진아미드 복용을 계속한다. 그러나, 통풍이 발생한다면 피라진아미드 복용을 중단해야 한다. 햇빛에 노출된 피부 부위가 검 붉게 변할 수 있으므로, 직접적인 일광 노출을 피하고 자외선 차단제를 사용하도록
교육한다.

 

4) 에탐부톨(ethambutol, EMB, E)

기전: 정균제로서 핵심 약제에 대한 내성 획득을 방지하는 동반 약제로 사용된다.

용법: 흡수는 음식물에 의해 거의 영향을 받지 않는다. 성인에서는 하루 한번, 식전 혹은 식후에 15mg/kg을 투여한다.

부작용: 가장 주의해야 할 심각한 부작용은 시신경염이다. 시력 저하, 적녹색맹 등의 증상이 나타난다. 대부분 투약 2개월 이후에 발생하지만 초기에도 드물게 발생할 수 있다. 고용량(25mg/kg/day) 투여나 신장 기능 저하 환자에서 발생 위험이 증가한다.
시신경염이 발생하면 조기에 에탐부톨 투약을 중지하면 대개 가역적이지만, 진행된 경우 영구적인 실명을 초래할 수 있다. 시력 변화가 있으면 즉시 복용중단, 의료진에게 알린다.

 

• 항결핵제와의 약물 상호작용

 

특히 주의해야 할 항결핵제는 리팜핀이다. 리팜핀은 cytochrome P-450 system을 활성화시켜 다른 약제의 대사를 증가시켜서 해당 약물의 혈중 농도를 감소시킨다.

대표적인 약제로는 항응고제, 경구피임제, 스테로이드제, 항진균제, 당뇨병 약제 등이다.

 

이들 약제를 리팜핀과 병용할 때는 혈중 농도를 모니터링하면서 용량을 조정하거나 약제 상호작용이 덜한 다른 약제로 대체하는 것이 필요할 수 있다.

 

또한, 결핵 치료가 종결되어 리팜핀이 중단된 경우에는 병용 약제의 용량을 재평가 없이 그대로 유지하면 부작용이 발생할 수 있으므로 주의해야 한다.

 

 

4. 약제내성결핵의 치료

 

• 약제내성결핵의 분류와 정의

약제내성결핵의 분류와 정의

내성의 기준은 리팜핀 / 이소니아지드 / 퀴놀론(레보플록사신, 목시플록사신) / 베다퀼린 or 리네졸리드 에 대한 감수성으로 판단한다.

 

다제내성결핵의 경우 약제감수성결핵에서 사용되는 리팜핀 만큼의 강력한 핵심 약제가 없었기 때문에 그동안 18개월 이상의 장기 치료가 권고되었다.

 

하지만 베다퀼린, 델라마니드, 프레토마니드와 같은 항결핵신약들이 핵심 약제의 역할을 하게 됨에 따라 약제감수성결핵과 동일하게 단기 치료의 길이 열리게 되었다.

 

• 다제내성결핵 치료 단기요법

다제내성결핵 초기 치료 처방을 결정함에 있어 가장 중요한 것은 퀴놀론 내성을 파악하는 것이다.

 

이 결과에 따라 퀴놀론 감수성 다제내성결핵과 퀴놀론 내성 다제내성결핵으로 구분하여 치료를 시작한다.

 

● 퀴놀론 감수성 다제내성결핵

6개월 BPaLM 요법a 또는 9개월 MDR-END 요법b을 사용

a 베다퀼린[B], 프레토마니드[Pa], 리네졸리드[L], 목시플록사신[M]
b 레보플록사신, 델라마니드, 리네졸리드, 피라진아미드

 

● 퀴놀론 내성 다제내성결핵

6개월 BPaL 요법을 사용

베다퀼린[B], 프레토마니드[Pa], 리네졸리드[L]

 

 

• 다제내성결핵 장기요법

다제내성결핵 치료에 18-20개월 장기요법은 단기요법을 적용하기 힘든 경우에 사용하는 것을 권고한다. 장기요법에 사용되는 약은 다음과 같다.

 

 

1차 치료제만 정리한다고 생각했는데 하다보니 너무 들어가서 여기까지만 해야겠다.

이세계약국이 쏘아올린 큰공..

자세한 내용은 '결핵진료지침 5판' 을 참고

 

5. 생활가이드

-결핵은 결핵균에 다른 사람이 전염된 것이지 결핵은 유전되는 병이 아니다.

-현재 나와 있는 결핵약은 처음 2주 정도만 꾸준히 복용하면 결핵균의 전염력이 거의 소실되기 때문에 특별한 상황을 제외하고는 따로 입원을 하거나 격리생활을 할 필요는 없고 환자가 사용하는 식기, 의류, 침구, 책 등과 같은 환자의 소유물이나 음식을 통해서는 전염되지 않는다. 

-담배는 그 자체로 결핵에 더 잘 걸리게 하지는 않는 것으로 알려져 있으나

결핵으로 인한 증상을 담배로 인한 증상으로 오해하여 병을 키우는 경우가 있을 수 있고

결핵이 발생한 경우에는 추가적인 세균 감염이 발생할 수 있으므로 결핵 환자는 반드시 금연을 해야 한다.

-산모나 수유부의 경우에도 특별한 상황이 아닌 이상 결핵치료가 아이에게 특별한 영향을 미치지는 않는다고 알려져 있다.

 

-결핵약은 약물을 불규칙하게 복용하거나 임의로 복용을 중단하는 경우 내성균이 생길 가능성이 높고, 내성균이 생기면 치료가 어렵기 때문에 증상이 개선되도 처방된 용법과 기간을 지켜야한다.

 

 

출처: 결핵진료지침 5판 (2024), 약학정보원, 서울대학교병원 N 의학정보